Women’s Health Research in Yale gab heute die Finanzierung von drei neuen Studien bekannt. Dazu gehört eine der ersten Studien zur Untersuchung von Geschlechtsunterschieden bei der Behandlung von neuroendokrinen Neoplasmen (NENs), einer seltenen Form von Krebs, die häufig im Magen-Darm-Trakt auftritt. Die zweite Studie wird die Wirkung einer geschlechtsbejahenden Hormontherapie während der Adoleszenz auf die Knochenentwicklung untersuchen. Die dritte Studie wird maschinelles Lernen und bildgebende Verfahren des Gehirns nutzen, um die Mechanismen zu verstehen, durch die eine bestimmte genetische Variante das Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit für Frauen deutlicher erhöht als für Männer.
„Je mehr wir die Rolle von Geschlecht und Geschlecht für unsere Gesundheit untersuchen, desto mehr lernen wir, wie Unterschiede zu ziemlich großen Auswirkungen führen können“, sagte WHRY-Direktorin Carolyn M. Mazure, PhD. „Diese neuen Studien untersuchen kritische Merkmale von Gesundheit und Krankheit, um sicherzustellen, dass jeder sein Leben lang die beste Gesundheitsversorgung erhält. Diese Sorgfalt beginnt mit Forschung, die alle Aspekte der Biologie und des Verhaltens berücksichtigt, die uns einzigartig machen.“
Die neuen Studien stellen wichtige Fragen mit praktischen Konsequenzen für die Gesundheit. Können Analysen einer großen US-Datenbank und mehrerer abgeschlossener klinischer Studien bei Patienten mit NEN geschlechtsspezifische Unterschiede bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen identifizieren? Und können diese Studien dazu beitragen, zusätzliche Forschung zu informieren, um Veränderungen in der DNA zu identifizieren, die mit diesen Nebenwirkungen verbunden sind? Können Daten, die mit modernsten Knochendichtegeräten und Analysetechniken gesammelt wurden, die Bemühungen leiten, kurz- und langfristige Risiken für das Knochenwachstum bei Jugendlichen, die sich einer geschlechtsbejahenden Hormontherapie unterziehen, zu minimieren? Und können neu entwickelte Neuroimaging-Techniken die Beziehungen zwischen Gehirnschaltkreisen, Geschlecht, Alterung und kognitiver Aufgabenleistung erfolgreich abbilden, um die Entwicklung neuer gezielter Präventionsstrategien und Therapien für die geschätzten 15 % bis 25 % der Frauen zu unterstützen, die Träger der größten bekannten Genetik sind Risikofaktor für Alzheimer?
Neuroendokrine Neoplasmen und Magen-Darm-Krebs
Der diesjährige Wendy U. und Thomas C. Naratil Pioneer Award geht an Dr. Pamela Kunz. Mit Kofinanzierung durch das Yale Cancer Center wird Dr. Kunz geschlechtsspezifische Unterschiede bei unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Behandlung von neuroendokrinen Neoplasmen (NENs) untersuchen.
Bei etwa 12.000 Menschen in den Vereinigten Staaten wird jedes Jahr ein NEN diagnostiziert, eine Zahl, die seit Jahren zunimmt, da sich die Diagnosetechniken verbessert haben und das Bewusstsein dafür gewachsen ist. Obwohl selten, sind NEN nach Darmkrebs der zweithäufigste Magen-Darm-Krebs, hauptsächlich aufgrund ihres langsamen Wachstums. Untersuchungen haben gezeigt, dass behandlungsbedingte Toxizitäten bei Patienten, die wegen dieser Krebsarten behandelt werden, häufig sind, was zu einer schlechten Lebensqualität, schlechteren Ergebnissen und erhöhten Kosten sowohl für den Patienten als auch für das Gesundheitssystem beiträgt. Diese Herausforderungen sind besonders wichtig bei chronischen Krebsarten wie NEN.
Und während große bevölkerungsbezogene Studien darauf hindeuten, dass es geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Anzahl der Patienten gibt, bei denen jedes Jahr NEN diagnostiziert werden, wo der Krebs beginnt, und bei den Überlebensraten, gibt es nur wenige Studien, die sich mit der Rolle des Geschlechts bei den Nebenwirkungen der Behandlung befassen diese Tumore.
Eine solche Studie zeigte, dass weibliche Patienten, die sich einer NEN-Behandlung unterziehen, eine doppelt so hohe Rate an niedrigen Blutplättchen (Zellen, die die Blutgerinnung unterstützen) und ein fünfmal höheres Risiko für niedrige weiße Blutkörperchen (die Zellen, die Infektionen bekämpfen) aufwiesen. Diese erhöhten Nebenwirkungen haben das Potenzial für viele negative nachgelagerte Folgen für Patientinnen, die sich auf die Lebensqualität, die finanziellen Kosten und die Ergebnisse beziehen, insbesondere wenn die Behandlung unterbrochen oder die Dosis reduziert wird.
Dr. Kunz, ein Onkologe, außerordentlicher Professor für Medizin an der Yale School of Medicine und Direktor des Zentrums für Magen-Darm-Krebs am Smilow Cancer Hospital und am Yale Cancer Center, nutzt eine große US-Datenbank mit Patienteninformationen, um ein wichtiges biologisches Fenster in diese zu öffnen Geschlecht Unterschiede bei den Nebenwirkungen der NEN-Behandlung. Ihr Team wird auch Kandidatengene oder häufige Genvariationen identifizieren, die mit dem Risiko einer einzelnen Toxizität durch die Behandlung oder einer Gruppe verwandter Toxizitäten verbunden sind.
Durch die Identifizierung von Geschlechtsunterschieden und genetischen Prädiktoren für diese Nebenwirkungen können Forscher dann Behandlungen anpassen, um die Toxizität der Behandlungen zu verringern und die Überlebensraten zu verbessern.
„Als Ärztin, die Magen-Darm-Krebs behandelt und eine Verfechterin der Gleichberechtigung der Geschlechter ist, bin ich bestrebt, die Perspektive der Gleichberechtigung auf meine eigene Forschung anzuwenden“, sagte Kunz, die auch als stellvertretende Leiterin für Vielfalt, Gerechtigkeit und Inklusion für die fungiert Abteilung für medizinische Onkologie am Yale Cancer Center. „Wenn wir eine Zunahme der behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei Patientinnen mit NEN bestätigen, können wir proaktive Schritte vorschlagen, um diese Risiken besser zu verstehen und zu senken.“
Knochengesundheit bei Transgender-Jugendlichen
Die Sexualhormone Östrogen und Testosteron sind entscheidende Regulatoren der Knochengesundheit und tragen auf unterschiedliche, aber komplementäre Weise zur Entwicklung von Knochenstärke und -struktur während der Pubertät bei. Die typischen Muster und der Zeitpunkt der Pubertätsentwicklung sind bei Transgender-Jugendlichen, die sich während der Adoleszenz einer geschlechtsbejahenden Hormontherapie (GAHT) unterziehen, erheblich verändert, und die Auswirkungen dieser Hormonbehandlungen auf den Prozess der Knochenentwicklung sind noch nicht vollständig geklärt.
Transgender-Jugendliche, insbesondere Jugendliche, die vom Mann zur Frau wechseln, können Verzögerungen in der Entwicklung der allgemeinen Knochenstärke haben, die sich im Laufe der Zeit verbessern.
Die Gesamtknochenstärke spiegelt jedoch eine grundlegende, einzelne Annäherung an einen dynamischen Prozess wider, der von Person zu Person stark variieren kann. Neuere Beurteilungen der Knochenstruktur können nun Schwankungen der Knochenstärke innerhalb des Knochens berücksichtigen, was dazu beitragen kann, das Frakturrisiko im Laufe der Zeit vorherzusagen. Aber es gibt nur begrenzte Daten für diese neueren Messungen, um festzustellen, was bei Jugendlichen üblich sein könnte, die sich einer geschlechtsbejahenden Hormontherapie unterziehen, einer zunehmend verbreiteten, aber wenig untersuchten Behandlung.
In einer von The Trevor Project im Jahr 2019 veröffentlichten Umfrage identifizierten sich fast 2 % der Jugendlichen als Transgender, mehr als das Doppelte einer Schätzung aus dem Jahr 2017 aus einer Umfrage unter Erwachsenen. Und obwohl sich nicht jede Transgender-Person einer geschlechtsbejahenden Hormontherapie unterzieht, benötigen junge Menschen, die sich als Transgender identifizieren, und ihre Familien mehr Informationen über die Auswirkungen von GAHT auf die Knochengesundheit, um das Risiko zu minimieren und die langfristigen Gesundheitsergebnisse zu verbessern.
Mit einem Stipendium von WHRY wird Dr. Stuart Weinzimer, Professor für Pädiatrie an der Yale School of Medicine, mit Jugendlichen arbeiten, die vor der Wahl von GAHT im Rahmen des Pediatrics Gender Program von Yale umfassend – psychologisch und medizinisch – untersucht wurden. Dr. Weinzimer wird die neuesten und fortschrittlichsten Messungen der Knochengesundheit verwenden, um die Veränderungen in der Dichte, Qualität und Architektur der Knochen sowie die metabolischen Marker der Knochengesundheit im ersten Jahr der Behandlung mit geschlechtsbejahenden Hormonen bei Transgender-Jugendlichen zu charakterisieren. Darüber hinaus wird das Team von Dr. Weinzimer demografische, klinische und Verhaltensvariablen wie Ernährung und Bewegung identifizieren, die bei dieser Bevölkerungsgruppe mit zunehmendem Alter eine normale Skelettgesundheit fördern oder beeinträchtigen können.
„Wir konzentrieren uns auf das erste Jahr der Behandlung, weil dies die Zeit der maximalen Veränderungen in der hormonellen Umgebung ist“, sagte Weinzimer. „Diese Studie wird nicht nur wichtige Daten zu Personen sammeln, die bei der Geburt als weiblich eingestuft wurden, und diejenigen, die sich einer Behandlung unterziehen, sondern auch Anbieter bei der Entwicklung von Hormonbehandlungsschemata anleiten, die kurz- und langfristige Risiken minimieren und die Gesundheit des Skeletts optimieren mal.“
Weinzimer rekrutiert Transgender-Jugendliche vor Beginn einer Testosteron- oder Östrogenbehandlung und analysiert die Knochengesundheit innerhalb jeder Gruppe von den Basismessungen bis Ende des Jahres und zwischen den beiden Gruppen, die unterschiedliche Hormone erhalten. Zu Beginn der Studie und nach einem Jahr wird er auch die potenziellen Auswirkungen einer vorherigen Anwendung von Pubertätsblockern auf biologische Marker der Knochengesundheit bewerten.
„Diese Daten werden uns letztendlich dabei helfen zu verstehen, ob aktuelle Behandlungen bei der Optimierung der Skelettgesundheit wirksam sind, wenn bejahende Hormontherapien eingeleitet werden, und welche Rolle nicht-pharmakologische Einflüsse wie körperliche Aktivität und Ernährung bei der Entwicklung dieser Kennzahlen im Laufe der Zeit spielen.“ sagte Weinzimer. „Angesichts der steigenden Zahl von Jugendlichen, die sich geschlechtsbejahenden Behandlungen unterziehen, ist es wichtig zu verstehen, wie diese Therapien das Risiko entweder erhöhen oder mindern, damit wir fundierte Ratschläge geben und mögliche Interventionen identifizieren können.“
Alzheimer-Krankheit
Etwa zwei Drittel der sechs Millionen Menschen, die in den Vereinigten Staaten von der Alzheimer-Krankheit (AD) betroffen sind, sind Frauen. Zu den Gründen für diesen geschlechtsspezifischen Unterschied gehören die durchschnittlich längere Lebenserwartung von Frauen sowie soziale Determinanten der Gesundheit, die für Frauen nicht so leicht zugänglich sind, wie höhere Bildung, Möglichkeiten zur körperlichen Fitness und anregende Beschäftigung – die alle schützende Vorteile für das Gehirn bieten Gesundheit im Alter. Aber die Forschung deckt auch weiterhin die Rolle biologischer Faktoren auf.
Beispielsweise eine genetische Variante des Apolipoproteins E (APOE) Das Gen auf Chromosom 19, das als APOE-ε4-Allel bekannt ist, macht bis zu 50 % des genetischen Risikos für die Alzheimer-Krankheit aus. APOE hilft bei der Bildung eines Proteins, das am Transport von Cholesterin und anderen Fettarten durch den Blutstrom beteiligt ist. Frauen, die eine oder zwei Kopien dieses Allels tragen (Menschen erben ein APOE-Allel von jedem Elternteil), haben mit zunehmendem Alter ein vier- bis zwölffach erhöhtes Alzheimer-Risiko. Im Vergleich dazu haben Männer, die nur ein APOE-ε4-Allel tragen, ein geringes oder kein erhöhtes Risiko.
Ungefähr 25 % der US-Bevölkerung tragen mindestens ein APOE-ε4-Allel. Aber wir haben nur ein begrenztes Verständnis darüber, wie diese genetische Variante mit Gehirnverbindungen interagiert, um die Anfälligkeit von Frauen für AD zu erhöhen.
Mit einem zweijährigen WHRY-Stipendium verwendet Dr. Carolyn Anne Fredericks die Magnetresonanztomographie (MRT) mit einer neuen Technik, die in Yale von Dr. Todd Constable, Direktor der MRI-Forschung, und Kollegen entwickelt wurde, um die funktionellen Auswirkungen von APOE- ε4 auf die Gehirne von Frauen, die an der Alzheimer-Krankheit erkranken, und schaffen neue Möglichkeiten für gezielte Therapien. Die als konnektombasierte prädiktive Modellierung bekannte Technik stellt eine Karte von Verbindungen innerhalb des Gehirns bereit, um sie mit nicht bildgebenden biologischen Markern abzugleichen, die mit einem interessierenden Prädiktor wie einem Verhalten oder einem Gen assoziiert sind. Für diese Studie werden die Forscher nach robusten Prädiktoren für das Vorhandensein eines APOE-ε4-Allels sowie der Leistung des Kurzzeitgedächtnisses suchen und die Ergebnisse für Frauen und Männer vergleichen.
„Wir verstehen noch nicht, ob es bestimmte Aspekte der Gehirnkonnektivität gibt, die eine schlechtere Leistung bei Gedächtnistests bei Frauen im Vergleich zu Männern vorhersagen, und ob diese durch die Einbeziehung anderer Variablen wie dem Bildungsniveau beeinflusst werden“, sagte Dr . Fredericks, Assistenzprofessor für Neurologie und Kliniker, der sich auf neurodegenerative Erkrankungen spezialisiert hat. „Der Gewinn dieses Wissens würde zukünftige Arbeiten motivieren, die auf diese Verbindungen für zukünftige Therapien abzielen, ob verhaltens- oder medikamentenbasiert.“
Frühere Neuroimaging-Studien, die versuchten, die Beziehung zwischen Geschlecht, Alterung und kognitiver Aufgabenleistung zu untersuchen, wurden durch relativ kleine Datensätze mit begrenzter Aussagekraft und Kapazität zur Verallgemeinerung auf größere Populationen sowie durch Analysetechniken behindert, die nicht oft validiert wurden und eine begrenzte Vorhersagekraft haben .
Dr. Fredericks wird auf eine große Datenbank von Personen zugreifen, die kognitiv gesund sind, jedoch abnormale Alzheimer-Proteine in ihren Gehirnen aufweisen, wie durch einen speziellen Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan dokumentiert wird. Neben dem APOE-Genotyp enthält die Datenbank auch umfangreiche Gesundheitsinformationen und MRT-Daten. Sie wird konnektombasierte Vorhersagemodelle verwenden, um eine Überanpassung an einen bestimmten Datensatz zu vermeiden und die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass die Ergebnisse auf größere Populationen anwendbar sind.
„Wir glauben, dass diese Arbeit das Potenzial hat, die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien für die 15 bis 25 % der Frauen zu unterstützen, die mindestens ein ε4-Allel tragen“, sagte Fredericks. „Sowie für Frauen mit schlechterer Kurzzeitgedächtnisleistung, insbesondere im Zusammenhang mit geringerer kognitiver Reserve, die ein zukünftiges Alzheimer-Risiko haben.“