Anfang dieser Woche gaben die Pharmaunternehmen Biogen und Eisai ermutigende Ergebnisse einer klinischen Studie für Patienten mit Alzheimer-Krankheit bekannt: Eine Behandlung mit monoklonalen Antikörpern namens Lecanemab reduzierte den kognitiven Rückgang um 27 % bei Menschen mit Alzheimer im Frühstadium im Vergleich zu denen, die ein Placebo erhielten nach anderthalb Jahren. Externe Beobachter sagen, dass der Prozess einigen der Millionen von Betroffenen weltweit Hoffnung geben könnte, die weitgehend ohne Behandlung sind.
Inmitten der Aufregung bleiben jedoch viele Fragen offen, einschließlich der Frage, warum diese Behandlung vielversprechend ist, wenn andere, die auf einer ähnlichen Strategie basieren, versagt haben. Seit Jahren versuchen Forscher, auf ein charakteristisches Merkmal der Krankheit abzuzielen: eine Ansammlung von Amyloid-Plaques im Gehirn, Proteinklumpen, die Neuronen und andere Zellen zerstören. Aber Medikamente, die diese Plaques abbauen oder anderweitig hemmen, haben die Symptome nicht eindeutig gedämpft. Die neue Behandlung ist anscheinend die erste, die dies tut.
Das Feld wurde kontrovers diskutiert: Ein weiteres Biogen-Medikament, Aducanemab, wurde letztes Jahr von der Food and Drug Administration (FDA) wegen Bedenken zugelassen, dass Trotz der Entfernung von Amyloid-Plaques war der Beweis, dass es die Symptome der Patienten lindert, nicht überzeugend. Keine andere zugelassene Alzheimer-Behandlung zielt auf die vermuteten Wurzeln der Krankheit ab, sondern nur auf ihre Symptome. Vor Aducanumab hatten US-Beamte fast 20 Jahre lang kein grünes Licht für ein Alzheimer-Medikament gegeben.
Wissenschaft sprach mit Alzheimer-Experten über die Ankündigung dieser Woche und die nächsten Schritte für Lecanemab und das Feld.
Was hat die klinische Studie gefunden?
In einer Pressemitteilung, Biogen und Eisai gemeinsame Ergebnisse ihrer Studie, die 1795 Menschen mit Alzheimer-Krankheit im Frühstadium umfasste. Die Teilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder Lecanemab oder ein Placebo, das 18 Monate lang alle zwei Wochen über eine intravenöse Infusion verabreicht wurde. Der primäre Test bestand darin, den kognitiven Rückgang zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen, basierend auf einer klassischen Demenzskala namens Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB). „Ich bin damit aufgewachsen und liebe es“, sagt Joy Snider, Neurologin an der Washington University in St. Louis, über das Bewertungstool, das an ihrer Institution entwickelt wurde. Sie leitet dort die Clinical Trials Unit des Knight Alzheimer’s Disease Research Center, die neun Patienten in die Lecanemab-Studie aufgenommen hat. Ein Vorteil dieser Bewertung, sagt Snider, ist, dass sie Informationen von Familienmitgliedern darüber, wie es den Patienten geht, zusammen mit anderen Maßnahmen enthält.
In der Studie hatten die Menschen, die Lecanemab erhielten, immer noch einen kognitiven Rückgang, aber es schritt 27 % langsamer voran als bei denen, die ein Placebo erhielten. Das entspricht 0,45 Punkten auf dem 18-Punkte-CDR-SB. Obwohl der Unterschied bescheiden ist, lässt er Hoffnung aufkommen. „Dadurch fühlen wir uns etwas besser. Diese Medikamente wirken“, sagt Snider.
Lecanemab hatte Nebenwirkungen, vor allem bestimmte Gehirnanomalien, die bei anderen Antiamyloidtherapien beobachtet wurden, einschließlich Schwellungen und kleiner Blutungen im Gehirn. Neuroimaging zeigte diese Bedenken bei etwa 21 % der Patienten unter Lecanemab und 9 % der Patienten unter Placebo. Obwohl diese Anomalien oft keine Symptome hervorrufen, hatten etwa 3 % der Patienten, die Lecanemab erhielten, Symptome davon.
Die Ärzte sind sich nicht sicher, wie die scheinbar sanftere Steigung des kognitiven Rückgangs von den Patienten und ihren Familien wahrgenommen werden würde. „Heißt das, dass Oma ein paar bessere Tage, ein paar bessere Monate, ein paar bessere Jahre haben wird?“ fragt Jonathan Jackson, ein kognitiver Neurowissenschaftler am Massachusetts General Hospital (MGH). „Das ist noch eine offene Frage.“ Er und andere zögern, große Ankündigungen zu machen, insbesondere nach dem Flammenausfall von Aducanemab im letzten Jahr. „Wir alle fühlen ein Gefühl der Vorsicht und Vorsicht“, sagt Jackson. „Wir wollen uns mit den Daten befassen, bevor wir irgendwelche großen Schlussfolgerungen ziehen.“
Warum hat dieses Medikament seine Ziele erreicht, während andere versagten?
Niemand weiß es genau, aber es gibt einige Theorien. Zum einen wirkt Lecanemab etwas anders als andere Antiamyloid-Medikamente. Einige „versuchen, Amyloid zu binden oder zu entfernen, sobald es sich zu diesen großen Plaques aggregiert hat“, sagt Jackson. Aducanemab beispielsweise bindet hauptsächlich an Amyloidprotein, nachdem es verklumpt ist. Lecanemab hingegen greift in einem früheren Stadium ein und zielt auf „Protofibrillen“ ab, Stränge, die sich zu Plaques konsolidieren, dies aber noch nicht getan haben. Beweise aus vielen Studien und anderen Forschungsergebnissen legen nahe, je früher im Krankheitsprozess man sich um Amyloid-Plaques kümmert, desto besser. Aus diesem Grund, sagt Jackson – der sich selbst als Amyloid-Skeptiker bezeichnet – war Lecanemab „schon immer ein Wirkstoff, auf den wir viel Hoffnung hatten“, sogar vor Jahren, als es noch in der frühen Entwicklungsphase war.
Die Länge der Lecanemab-Studie machte es auch einfacher, Unterschiede zwischen Patienten zu erkennen, die die experimentelle Behandlung nicht erhielten, und denen, die es erhielten. Unter der Annahme, dass ein Alzheimer-Medikament wirkt, „wird die Wirkung umso größer, je länger Ihre Studie dauert“, sagt Bart De Strooper, Direktor des UK Dementia Research Institute. Und tatsächlich stellten Biogen und Eisai fest, dass Lecanemab nach 12 Monaten keine nennenswerte Wirkung auf die Kognition zeigte, aber nach 18 Monaten.
Die Studie umfasste auch nur Personen, die Hinweise auf Amyloid im Gehirn hatten – etwas, das für neuere Studien gilt, aber nicht für ältere, die Antiamyloid-Therapien untersuchen, sagt De Strooper.
Spielt eine vielfältige Studienpopulation eine Rolle?
Ein bemerkenswertes Merkmal der Lecanemab-Studie war, dass etwa 25 % der Teilnehmer entweder Schwarze oder Hispanoamerikaner waren, eine relativ hohe Zahl in der Welt der klinischen Studien, in der marginalisierte Gruppen beklagenswert unterrepräsentiert sind. „Wir würden gerne glauben, dass die Menschen gleichen Zugang zu unserer Wissenschaft haben“, sagt Jason Karlawish, Co-Direktor des Penn Memory Center an der University of Pennsylvania, aber praktisch gesehen haben sie das oft nicht.
Darüber hinaus haben diese Populationen auch ein höheres Alzheimer-Risiko als nicht-hispanische Weiße, aus Gründen, die Forscher nicht vollständig verstehen. „Wir wollen ein Medikament, das bei jedem wirkt“, sagt Snider, ein weiterer Grund, warum die Studienvielfalt so wichtig ist.
Für Jackson, der die Auswirkungen von Diversität und Inklusion in der Humansubjektforschung untersucht und das Community Access, Recruitment, and Engagement Research Center an der MGH und der Harvard Medical School leitet, bietet die Population der neuen Studie eine Gelegenheit, diese Ungleichheit zu untersuchen. Einer Theorie zufolge könnte das Demenzrisiko bei Schwarzen und Hispanoamerikanern höher sein, weil sie häufiger an Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen leiden, die sich auf das Gehirn auswirken können, erklärt er. Die Untersuchung, wie gut Lecanemab – „eine Antiamyloid-Therapie, die sich wirklich auf eine reine Darstellung der Alzheimer-Krankheit konzentriert“ – bei schwarzen und hispanischen Teilnehmern wirkte, könnte biologische Einblicke in ihre Krankheit bieten. „Ich denke, dies wird die erste Gelegenheit für uns sein, genügend Daten über ethnische und rassische Minderheiten zu haben“, sagt Jackson in einem Alzheimer-Prozess, um diese Informationen auseinander zu nehmen.
Welche Auswirkungen wird das auf den Alzheimer-Bereich haben?
Lecanemab ist „kein Heilmittel, es macht Menschen nicht besser“, warnt Snider. Aber sie ist begeistert, dass es auf bekannte Krankheitspathologien abzielt und eine gewisse Wirksamkeit bei Patienten hat. (Dennoch warnen Wissenschaftler davor, dass sie sich insbesondere nach der Aducanumab-Erfahrung wohler fühlen werden, sobald die Unternehmen vollständigere Studiendaten veröffentlichen.)
Andere Antiamyloid-Antikörper werden derzeit getestet, und De Strooper sagt, er würde gerne die Entwicklung von niedermolekularen Medikamenten sehen, die geschluckt statt injiziert werden können. Die Auswirkungen von Lecanemab auf die Patienten erscheinen bisher bescheiden, aber Jackson hofft, dass neue Therapien „in 3 oder 4 Jahren auf den Markt kommen und viel bedeutendere Torschüsse sein könnten“. Eine überlegene Leistung könnte von Forschern kommen, die lernen, wie man bessere und sicherere Antiamyloid-Therapien entwickelt, sagt er, und bestimmen, wer am besten dafür geeignet ist, sie zu erhalten.
„Ich denke immer noch, dass wir uns nicht nur auf Amyloid konzentrieren können“, sagt Snider. Zukünftige Antiamyloid-Behandlungen können eine Verbesserung gegenüber dieser sein – oder auch nicht. „Dieses Medikament kann mit dieser Strategie allein so gut sein, wie wir es können“, sagt sie, insbesondere bei Menschen, die bereits Symptome haben. „Wir behandeln Krebs nicht mit einem Medikament, wir haben einen Cocktail“, sagt sie. Ärzte benötigen ein ähnlich vielfältiges Instrumentarium für die Alzheimer-Krankheit, bei der Entzündungen und andere Faktoren ebenfalls wichtige Treiber sind.
Welche Fragen bleiben?
Viel! Erstens möchten die Forscher mehr Daten aus der Lecanemab-Studie sehen, die die Unternehmen nach eigenen Angaben Ende November veröffentlichen wollen. Biogen und Eisai haben eine beschleunigte FDA-Zulassung beantragt. Wenn es bewilligt wird, besteht großes Interesse – und einige Besorgnis – darüber, wie die Einführung von Lecanemab in der realen Welt vonstatten gehen wird. Snider fragt sich, ob Menschen, die gerinnungshemmende Medikamente einnehmen, die Blutgerinnsel reduzieren und die viele ältere Menschen einnehmen, möglicherweise ein höheres Risiko für Hirnblutungen durch Lecanemab haben. „Das wird eine große Frage“, sagt sie.
Karlawish möchte mehr Informationen darüber, wie es Patienten langfristig geht. Unter der Annahme, dass die Ankündigung der Unternehmen mit ihren Studiendaten übereinstimmt, scheint die Therapie im Moment „wert zu sein“ oder zumindest von denen in Betracht gezogen zu werden, für die sie entwickelt wurde. Aber: „Was Sie in der klinischen Praxis verfolgt, ist, wie lange das Medikament wirkt und wie lange Sie es fortsetzen sollten.“ Er und andere befürchten auch, dass Alzheimer-Kliniken nicht für eine solche Therapie gerüstet sind, die Infusionen für potenziell viele Patienten und wahrscheinlich Bildgebung erfordert, um nach Nebenwirkungen zu suchen. Karlawish würde gerne ein Register sehen, das Menschen in der Behandlung verfolgt, um Ärzten und Familien zu helfen, die vor schwierigen Entscheidungen stehen. „Wir haben nicht genügend Arbeitskräfte, um dieses Medikament oder ein ähnliches Medikament in die klinische Praxis einzuführen“, wo Patienten genug Probleme haben, nur eine Diagnose zu bekommen, sagt er.
Lecanemab wird nun in getestet Menschen mit Anzeichen von Amyloiden—und oft familiäre oder genetische Risikofaktoren – aber ohne Symptome. Eine brennende Frage ist, ob die Therapie eine Demenz abwehren kann. Mindestens ein Jahrzehnt vor offensichtlichen Symptomen muss es subtile Anzeichen einer Krankheit geben, sagt De Strooper. Zu verhindern, dass sie sich verschlechtern, ist eine weitere Grenze.