Neue Hoffnung für Malaria-Impfstoff: Wissenschaft, Herausforderungen, Chancen

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Neue Hoffnung für Malaria-Impfstoff: Wissenschaft, Herausforderungen, Chancen

Malaria tötet jedes Jahr fast 600.000 Menschen, von denen die meisten Kinder unter fünf Jahren in Subsahara-Afrika sind. Die Notwendigkeit, einen wirksamen Impfstoff gegen die Krankheit zu entwickeln, hat seit langem höchste Priorität – aber angesichts des hochkomplexen Lebenszyklus des Parasiten war die Charakterisierung von Schlüsselelementen, die mit der schützenden Immunität korrelieren, sehr schwierig.

Vielversprechende Durchbrüche

Nach Jahrzehnten des langsamen Fortschritts scheint es Licht am Ende des langen Tunnels zu geben. Die WHO-Zulassung im Oktober 2021 für RTS,S/AS01 (Mosquirix), das von GlaxoSmithKline zur Immunisierung von Kindern entwickelt wurde, war ein wichtiger Meilenstein. Obwohl RTS,S/AS01 eine bescheidene Wirksamkeit aufweist und schwere Malariafälle nach vier Dosen bei Kindern unter 5 Jahren nur um etwa 30 Prozent reduziert, bietet es dennoch erhebliche Vorteile für die öffentliche Gesundheit und könnte jedes Jahr Tausende von Leben retten.

Dieser Durchbruch dauerte mehr als 30 Jahre und kostete etwa 700 Millionen US-Dollar, was die wissenschaftlichen und logistischen Herausforderungen bei der Entwicklung eines Impfstoffs gegen eine parasitäre Krankheit wie Malaria unterstreicht. GSK hat Bharat Biotech die Lizenz zur Herstellung erteilt Mosquirixund bis 2029 die Hyderabad-basierte Unternehmen wird voraussichtlich der einzige globale Hersteller dieses Impfstoffs sein.

RTS,S/AS01 erfüllt jedoch nicht den 2015 festgelegten WHO-eigenen Richtwert für die Wirksamkeit von Malaria-Impfstoffen von 75 Prozent. Im September 2021 wurde ein weiterer Malaria-Impfstoff, R21/Matrix M, der von der Universität Oxford im Vereinigten Königreich entwickelt wurde, demonstriert eine Wirksamkeit von 77 Prozent in Studien der Phasen 1 und 2 bei 450 Kindern in Burkina Faso. Anfang September 2022 machte dieser Impfstoff erneut Schlagzeilen, nachdem die Veröffentlichung von Ergebnissen einer Auffrischungsdosis von R21/Matrix-M in der Zeitschrift Lancet Infectious Diseases zeigte, dass eine hohe Wirksamkeit von 80 Prozent nach zwei Jahren aufrechterhalten wurde.

Wie die Impfstoffe wirken

RTS,S und R21 sind insofern ähnlich, als sie beide den gleichen Teil eines Hauptproteins enthalten, das auf der Oberfläche des Parasiten im Leberstadium gefunden wird, der als Sporozoit bezeichnet wird. Beide enthalten auch das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg), ein Protein, das sich selbst zusammenbauen kann und das bei der Bildung von virusähnlichen Partikeln des damit fusionierten CSP-Antigens hilft.

Der wichtige Unterschied zwischen den beiden Impfstoffen liegt in der Menge des HBsAg. RTS,S enthält etwa 20 Prozent des Fusionsproteins, wobei die restlichen 80 Prozent aus separat hergestelltem HBsAg-Antigen bestehen. Andererseits besteht R21 vollständig aus den CSP-Fusionsproteineinheiten, was zu einem viel höheren Anteil an CSP-Antigen führt, das auf der virusähnlichen Partikeloberfläche präsentiert wird, was seine Exposition gegenüber dem Immunsystem des Wirts signifikant erhöht.

Um die Immunantwort zu verstärken, sind alle rekombinanten Impfstoffe auf Proteinbasis stark auf ein starkes Adjuvans angewiesen. RTS,S wird mit einem bei GSK entwickelten Adjuvans namens AS01 formuliert; R21 verwendet ein von Novavax (Schweden) entwickeltes Adjuvans namens Matrix-M. Matrix M enthält Saponin-Pflanzen-basiertes Material und stimuliert sowohl die Antikörper- als auch die zelluläre Immunantwort auf Impfstoffe. Beide Adjuvantien haben ein hohes Maß an Wirksamkeit und Sicherheit gezeigt. Matrix-M wurde in einer Vielzahl von Impfstoffformulierungen gegen Influenza und in jüngerer Zeit in Novovax verwendet Covid-19 Impfung.

Ergebnisse der Phase 3 werden erwartet

Während die jüngsten Ergebnisse einer Auffrischungsdosis von R21 für wohlverdiente Aufregung gesorgt haben, werden die Ergebnisse einer größeren Phase-3-Studie mit dem Impfstoff mit Spannung erwartet. Phase-3-Studien mit R21 werden bereits in vier afrikanischen Ländern an Kindern im Alter von 5 bis 36 Monaten durchgeführt, darunter zwei, in denen Malaria eine ganzjährige Bedrohung darstellt. In diesen Studien werden die Wirksamkeit und Sicherheit von R21 an 4.800 Kindern an fünf Standorten in Burkina Faso, Kenia, Mali und Tansania getestet. Die ersten Ergebnisse werden bis Ende 2023 erwartet.

Umfangreiche, gut erhobene Sicherheitsdaten werden benötigt, um die Risiko-Nutzen-Bewertung zu erstellen. Die SARS-CoV-2-Erfahrung hat als Erinnerung daran gedient, dass signifikante unerwünschte Ereignisse möglicherweise erst entdeckt werden, wenn Millionen von Impfungen aufgezeichnet wurden.

Der Weg vor uns ist lang, aber R21, allein oder in Kombination mit einem wirksamen Impfstoffkandidaten im Blutstadium oder im Übertragungsstadium, kann weiter entwickelt werden, um das endgültige Ziel der Ausrottung der Malaria zu erreichen. Es ist klar, dass indische Unternehmen eine zentrale Rolle bei der Entwicklung und/oder Produktion wirksamer Malaria-Impfstoffe zu erschwinglichen Kosten spielen werden.

Indien: Schwäche und Stärke

Warum war Indien bei der Entwicklung von Impfstoffen gegen Krankheiten, einschließlich Malaria, nicht erfolgreicher – insbesondere wenn die grundlegende Malariaforschung in Indien robust war und es im ganzen Land gut etablierte Malariaforschungs- und Kontrollzentren gibt?

Eine große Lücke besteht in der Etablierung sicherer und wissenschaftlich robuster Modelle zur Kontrolle menschlicher Infektionen in Indien für Krankheiten wie Malaria oder Influenza. Alle in der Entwicklung befindlichen Malaria-Impfstoffe müssen nach Abschluss der Sicherheitsstudien der Phase 1 im sicheren und wissenschaftlich robusten Modell der kontrollierten menschlichen Malariainfektion (CHMI) getestet werden. Dies wurde in vielen Ländern Europas, Großbritanniens, Kolumbiens und Thailands etabliert. Sowohl RTS, S als auch R21 wurden im CHMI vor weiteren Sicherheits- und Wirksamkeits-Feldversuchen getestet.

Wissenschaftler des Internationalen Zentrums für Gentechnik und Biotechnologie (ICGEB) Delhi haben Phase-1-Sicherheitsversuche mit zwei experimentellen Malaria-Impfstoffen im Blutstadium durchgeführt, die im Land entwickelt und hergestellt wurden. Die Weiterentwicklung dieser Impfstoffe war jedoch in Ermangelung des CHMI-Modells in Indien eine Herausforderung. Wissenschaftliche, langfristige kontinuierliche Finanzierung, regulatorische und logistische Prozesse müssen besser koordiniert werden, um Wissenschaftler bei der Entwicklung neuartiger Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten zu unterstützen. Mit einer äußerst erfolgreichen und stark engagierten biopharmazeutischen Industrie für die Herstellung von Impfstoffen und einer starken wissenschaftlichen Basis sollte Indien in der Lage sein, bei der Entwicklung und Herstellung von Impfstoffen weltweit führend zu sein.

Dr. Chauhan ist emeritierter leitender Wissenschaftler am ICGEB, der maßgeblich zur Entwicklung eines rekombinanten Impfstoffs gegen Malaria beigetragen hat.