Das Scheitern war nicht persönlich. Über Jahrzehnte wurde bei der Suche nach einem HIV-Impfstoff fast jede Idee in der Wissenschaft ausprobiert – und gescheitert.
Aber die neue Technologie, die dazu beigetragen hat, dass Coronavirus-Schüsse alle Geschwindigkeitsrekorde in der Medizin gebrochen haben, eröffnet einen vielversprechenden neuen Forschungsweg, der die Suche nach einem HIV-Impfstoff beschleunigen könnte. Boten-RNA-Impfstoffe können in Monaten entwickelt und getestet werden, nicht in dem Jahr oder länger, das für traditionellere Technologien benötigt wird.
Geschwindigkeit allein wird die schwierigsten Teile des HIV-Problems nicht lösen. Es wird Wissenschaftlern die Möglichkeit geben, Impfstoffe schnell herzustellen und zu testen und einen schnelleren Forschungsrhythmus zu etablieren: Ideen ausprobieren, in Echtzeit daran basteln und Blindgänger verwerfen.
Diese Agilität wird entscheidend sein, denn ein HIV-Impfstoff wird es wahrscheinlich nicht sein a Schuss, sondern eine Reihe verschiedener Schüsse, die jeweils darauf zugeschnitten sind, das Immunsystem Schritt für Schritt in die richtige Richtung zu schubsen.
Die bloße technische Herausforderung, eine kunstvolle Schussfolge zu erstellen, zu testen und zu verfeinern, schien vielen Experten eine Herausforderung zu sein – bis die Coronavirus-Pandemie bewies, dass die Entwicklung von Impfstoffen blitzschnell gehen kann.
„Noch vor fünf Jahren gab es viele Leute, die sagen würden, dass dies eine schöne wissenschaftliche Idee ist, aber lächerlich, sich das im wirklichen Leben vorzustellen“, sagte Stephenson und beschrieb das Potenzial von mRNA-Impfstoffen. „Ich war einer dieser Menschen. Die Welt hat sich verändert.“
Trotz jahrelanger Bemühungen hat kein HIV-Impfstoff das menschliche Immunsystem dazu gebracht, eine schützende Kraft hochspezialisierter virusbekämpfender Antikörper zu entwickeln, die in der Lage sind, unzählige Versionen des Virus zu blockieren. These breit neutralisierende Antikörper, kurz bNAbs genannt, waren ein heiliger Gral. Aber weil es so schwierig ist, sie zu erzeugen, haben sich die jüngsten Impfbemühungen auf andere Teile der Immunantwort konzentriert, wie z T-Zellen oder andere Arten von Antikörpern.
Die meisten HIV-Impfstoffwissenschaftler sind sich einig: Ein schützender Impfstoff wird bNAbs erfordern. Dazu müssen Wissenschaftler einige der schwierigsten Probleme in der Geschichte der Vakzinologie lösen.
In kleinen Tests am Menschen in Kliniken in den Vereinigten Staaten wird eine neue Generation von experimentellen HIV-Impfstoffen – angetrieben von der gleichen Spitzentechnologie, die führende Coronavirus-Impfstoffe in weniger als einem Jahr ans Ziel brachte – in die Arme von Menschen injiziert.
Niemand erwartet, dass sich der gleiche wissenschaftliche Triumph entfaltet. HIV ist ein weitaus bedrohlicherer Feind als das Coronavirus.
Das Auftauchen von Coronavirus-Varianten als Bedrohung für Impfstoffe verblasst im Vergleich zu der Komplexität und dem Ausmaß der Herausforderung, die von HIV-Varianten ausgeht. Oft existieren so viele Varianten bei einem einzigen Infizierten, dass Spezialisten sie nicht einmal zählen, sondern von einem „Schwarm“ von Viren sprechen. HIV ist also in einen Zuckerschild gehüllt, der seine verwundbaren Stellen verbirgt. Und während das menschliche Immunsystem das Coronavirus eindeutig besiegen kann, gilt dies nicht für HIV.
„HIV ist das Hauptvirus. Es hat mehr Tricks an Bord als im Grunde jeder andere Virus“, sagte Dennis Burton, Vorsitzender der Abteilung für Immunologie und Mikrobiologie am Scripps Research Institute.
Impfstoffe funktionieren, indem sie dem Immunsystem ein Fahndungsplakat präsentieren – ein verräterisches Merkmal eines Virus, das Immunkrieger jagen sollen.
Das Coronavirus erwies sich als leichte Beute. Coronavirus-Impfstoffe zeigen dem Immunsystem die Spikes, die einen Heiligenschein um das Virus bilden, und lösen innerhalb weniger Wochen eine Kraft virusblockierender Antikörper aus.
HIV hingegen ist teuflisch schwer zu denken.
Steckbriefe werden durch die Mutation des Virus schnell obsolet. HIV kann das Immunsystem auch ablenken, sich vor ihm verstecken und es verwirren, indem es die körpereigene Feuerkraft auf Köder konzentriert. Die Immunzellen, die in der Lage sind, eine virusblockierende Antwort zu geben, sind äußerst selten. Und im Gegensatz zu einem Coronavirus-Impfstoff, der bereits bei einem leichten Krankheitsverlauf oder einer asymptomatischen Infektion als Erfolg gewertet wird, muss ein HIV-Impfstoff die Infektion vollständig blockieren, da sich HIV in die Körperzellen integrieren kann.
„Es ist eine große Herausforderung für einen Impfstoff“, sagte Dan Barouch, ein Impfstoffexperte bei Beth Israel Deaconess und ein Architekt des HIV-Impfstoffs, der letzten Sommer fehlschlug. „Es muss sehr schnell handeln und entweder eine Infektion blockieren – was möglich sein kann oder auch nicht – oder es außerordentlich schnell beseitigen, bevor es ein Reservoir säen kann.“
Wissenschaftler glauben, dass das Stoppen von HIV nicht mit einem einzigen Fahndungsplakat verbunden sein wird. Larry Corey, Virologe am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle und Leiter eines staatlich finanzierten Netzwerks, das Versuche mit HIV-Impfstoffen am Menschen durchführt, vergleicht die Herausforderung vor Impfstoffexperten mit der Erziehung eines Babys zu einem Spitzensportler. Die Forschung, sagte er, befinde sich derzeit noch am Übergang vom Säugling zum Kleinkind.
„Wir beschäftigen uns jetzt mit: Wie wächst man dieses Kind auf?“ sagte Corey. „Es gibt viele Möglichkeiten, erwachsen zu werden.“
Dazu müssen sie es versuchen, scheitern, lernen – und es erneut versuchen. Hier kommt Boten-RNA ins Spiel.
Bei herkömmlichen Ansätzen werden Impfstoffe in einem riesigen Bioreaktor gebraut und gereinigt, ein Prozess, der ein Jahr oder länger dauern kann. Bis man bereit ist, an Menschen getestet zu werden, kann sich das wissenschaftliche Denken entwickelt haben.
Mit mRNA kann die Herstellung eines Impfstoffs in etwa drei Monaten erfolgen. In der Coronavirus-Pandemie waren Ende 2020 die ersten mRNA-Impfstoffe auf dem Markt. Der erste traditionelle Proteinimpfstoff in den Vereinigten Staaten könnte nächsten Monat zugelassen werden, auch wenn einige Menschen bereits ihre zweite Auffrischimpfung mit den von Moderna hergestellten mRNA-Impfstoffen erhalten und Pfizer-BioNTech, und aktualisierte Schüsse werden getestet und für den Herbst vorbereitet.
„Wenn Sie diesen Iterationsprozess durchführen möchten und zwischen Ihrer Idee und dem Eintritt in die Klinik drei Jahre liegen, wird es immer so sein, dass die Idee nicht Ihre beste Idee ist“, sagte Mark Feinberg, Präsident von IAVI. eine gemeinnützige Forschungsorganisation, die sich auf die Entwicklung von Impfstoffen gegen HIV und andere Infektionskrankheiten konzentriert.
Seit den 1990er Jahren haben Wissenschaftler untersucht, wie die Antikörper bekannt sind bNAbs in manchen entwickeln Personen mit HIV über Jahre der Infektion. Das Grundproblem: Ein wesentlicher Bestandteil der Immunantwort sind B-Zellen, die virusbekämpfende Antikörper bilden. Aber B-Zellen mit dem Potenzial, bNAbs gegen HIV zu produzieren, sind knapp, daher muss die anfängliche Impfung diese Ausreißer finden und sie pflegen. Dann werden Folgeimpfungen dabei helfen, diesen B-Zellen beizubringen, wie sie viele Versionen des Virus blockieren können.
es gibt Theorien darüber, wie man das macht, aber es gibt nichts auf dem Regal, das bereit ist, vor HIV zu schützen. Um dieses Regime zu testen und zu perfektionieren, haben die Forscher auf kleine „experimentelle Medizin“-Studien mit einigen Dutzend Studienteilnehmern umgestellt, die schnelle Tests ermöglichen, um festzustellen, ob die Immunantwort in die richtige Richtung zu gehen scheint.
Ein traditionellerer Ansatz wäre, die Impfstoffkonstrukte zu erstellen und sie an 100 oder 200 Personen zu testen, um einen Blick auf die Sicherheit zu werfen – ein guter Ansatz, wenn die Wissenschaftler ziemlich sicher sind, dass ihr Ansatz richtig ist.
„Wenn es nicht die richtige Art von Antikörpern induziert, hilft es nicht, 150 Menschen zu behandeln. Sie können das mit 10 bis 20 Personen erreichen“, sagte Barton Haynes, ein Immunologe am Duke University Medical Center in Durham, NC. „Statt anderthalb Jahre dauert es in der Größenordnung von ein paar Monaten.“
HIV-Forscher sind sich der bevorstehenden Herausforderungen bewusst. „Viele Leute sagen bei Meetings ‚mRNA ist keine Zauberei’“, sagte Stephenson. Aber sie sind auch optimistisch – mit der Reife der Technologie sind auch die wissenschaftlichen Erkenntnisse darüber, wie man einen erfolgreichen Impfstoff herstellt, gewachsen.
„Wir wissen jetzt irgendwie genau, was wir für einen HIV-Impfstoff brauchen. Das wussten wir bis letztes Jahr nicht“, sagte Paul Goepfert, Spezialist für Infektionskrankheiten an der University of Alabama in Birmingham.
Einziger experimentelles HIV-Impfschema hat jemals einen vielversprechenden Schimmer gezeigt. Im Jahr 2009 war eine Studie, die an Tausenden von gesunden Männern und Frauen in Thailand durchgeführt wurde, zu 30 Prozent schützend. Es war ein Punkt der Hoffnung, aber ein schmaler und umstrittener, der das Feld spaltete. Einige Experten diskutierten, ob der Effekt real war.
Im Februar 2020, als ein neuartiges Atemwegsvirus über den ganzen Planeten abprallte, wurde eine HIV-Impfstoffstudie zur Bestätigung der Ergebnisse der thailändischen Studie abgebrochen, als klar wurde, dass der Impfstoff nicht wirkte.
Dann, als Coronavirus-Varianten ein Jahr später die Nachrichten dominierten, kam ein weiterer Schlag für HIV-Wissenschaftler – ein Versuch, a Laborgebraute Version eines bNAb konnte die Menschen nicht schützen. Dann, im Sommer 2021, scheiterte der Dreh, an dem Stephenson und Kollegen gearbeitet hatten.
Diese Schlagzeilen schwirrten vorbei. Sie waren einfach neue Beispiele einer vertrauten Geschichte – weitere Misserfolge in der mit Misserfolgen gefüllten Odyssee bei der Herstellung eines HIV-Impfstoffs.
Sie waren der Todesstoß für die Idee, dass es möglich wäre, sich ohne bNAbs vor HIV zu schützen. Aber sie wiesen auch den Weg zum Erfolg.
In dem Antikörper-Studieerhielten Ansteckungsgefährdete Infusionen mit im Labor hergestellten Antikörpern, die sie schützen sollen. Diese Infusionen verfehlten ihre Hauptaufgabe, aber eine Untergruppe von Menschen, die HIV-Versionen ausgesetzt waren, die besonders empfindlich auf den Antikörper reagierten, hatte einen gewissen Schutz. Das deutete darauf hin, dass ein Cocktail aus breit schützenden Antikörpern funktionieren könnte. Und es ermöglichte den Forschern, die genaue Menge an Antikörpern zu berechnen, die benötigt würden, um Schutz zu bieten.
„Das ist eine sehr hohe Messlatte“, sagte William Schief, Immunologe am Scripps Research Institute, auf der jährlichen Konferenz über Retroviren und opportunistische Infektionen im Februar. „Aber zumindest wissen wir, was die Bar ist, und wir können jetzt versuchen, nach dieser Bar zu greifen.“
Viele Wissenschaftler hoffen, dass Experimente in den nächsten fünf bis zehn Jahren dazu beitragen werden, Forscher zu einem Impfschema zu führen, das in der Lage ist, Menschen zu schützen. Wenn sie erfolgreich sind, könnten weitere Herausforderungen bevorstehen.
„Das Problem ist, Sie könnten einen Pyrrhussieg erringen – das könnte Ihnen gelingen, aber wenn Sie sieben verschiedene Impfungen benötigen, wie wird das in Soweto ablaufen?“ sagte John P. Moore, Professor für Mikrobiologie und Immunologie an der Weill Cornell Medicine, und bezog sich dabei auf die Gemeinde in Johannesburg. „Man muss im Hinterkopf haben, dass man auf so komplizierte Weise Erfolg haben könnte, dass es keinen Sinn macht.“
Trotzdem waren er und andere sich einig, sie müssen es versuchen.