KI erfindet neue Proteine ​​und produziert mögliche Medikamente und Impfstoffe | Wissenschaft

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Der Computerbiologe Jue Wang strebte bereits danach, eine künstliche Intelligenz (KI) zu entwickeln, um Kandidatenmedikamente herzustellen, als er seinen 2-jährigen Sohn mit einer möglicherweise tödlichen Atemwegsinfektion ins Krankenhaus bringen musste. Nachdem Wang, ein Postdoktorand an der University of Washington (UW), Seattle, und seine Kollegen gesehen hatten, wie sich sein Sohn schnell vom Respiratory Syncytial Virus (RSV) erholte, verdoppelten sie ihre Bemühungen und stellten sich gestern vor Wissenschaft eine neue KI-Software, die Strukturen für Proteine ​​„malen“ oder „halluzinieren“ kann, die in der Natur noch nicht existieren. Die Software hat bereits Originalverbindungen für den potenziellen Einsatz in industriellen Reaktionen, Krebsbehandlungen und sogar einen Impfstoffkandidaten zur Vorbeugung von RSV-Infektionen geschaffen.

„Es ist die perfekte Nutzung von KI“, sagt Yang Zhang, ein Proteindesigner an der University of Michigan, Ann Arbor, der nicht an der Arbeit beteiligt war. Obwohl Forscher seit Jahrzehnten Computer und andere Mittel verwenden, um neuartige Proteine ​​zu entwerfen, dürften KI-Ansätze wie dieser die Erfolge steigern, sagt Zhang.

Die von Wang und seinen Kollegen entwickelte KI baut auf einer Reihe von jüngsten Fortschritten bei der Verwendung von Computern auf, um die 3D-Struktur natürlicher Proteine ​​​​aus ihrer grundlegenden Aminosäuresequenz vorherzusagen. Im vergangenen Jahr hat ein KI-Programm namens AlphaFold, das von DeepMind, einer Schwesterfirma von Google, entwickelt wurde, vorhergesagte Strukturen für Hunderttausende von menschlichen Proteinen herausgepeitscht. AlphaFold und ein ähnliches KI-Softwarepaket namens RoseTTAFold boten auch Tausende von wahrscheinlichen Strukturen verschiedener Proteine, die jeweils an einen Partner gebunden sind, mit dem sie sich innerhalb von Zellen paaren. Letztes Jahr brachten solche Leistungen eine Software zur Vorhersage der Proteinstruktur ein Wissenschaft’s 2021 Durchbruch des Jahres.

Es ist eine Sache vorherzusagen, wie sich natürliche Proteine ​​falten könnten; es ist eine andere, neue von Grund auf neu zu entwerfen. Im Jahr 2017 zeigten beispielsweise Forscher unter der Leitung von Wangs Chef David Baker, einem Proteindesigner an der UW, dass sie ein früheres KI-freies Softwareprogramm zur Vorhersage der Proteinstruktur, das sie entwickelt hatten und einfach Rosetta genannt wurden, verwenden konnten, um potenzielle proteinbasierte Medikamente zu entwickeln die an molekulare Ziele auf dem Influenzavirus und einem bakteriellen Toxin binden und diese inaktivieren. Die Teammitglieder fütterten die Software zunächst mit einem bereits bekannten Teil dessen, was sie wollten – ein kleines Stück Proteinstruktur, das so genannte Bindungsmotiv, das in der Lage ist, an ihr Ziel zu binden. Dann ließen sie Rosetta eine Datenbank mit Proteinstrukturen scannen, die sie zuvor entworfen hatten, und ein vorhandenes Gerüst finden, das möglicherweise das aktive Zentrum in der richtigen Form halten könnte. Die Software fügte dann die beiden Teile zusammen und optimierte die Kombination, um die erforderlichen Verfeinerungen vorzunehmen.

Das Problem ist, dass der Ansatz nur funktionierte, als Rosetta ein geeignetes Gerüst identifizierte. „Man musste hoffen, dass es ein gutes Match gibt“, sagt Baker. Nicht mehr. Wang, Baker und Kollegen haben nun ihr KI-gesteuertes RoseTTAfold so angepasst, dass es mit zwei verschiedenen Strategien seine eigenen Proteine ​​von Grund auf neu erfinden kann. Die erste, Inpainting genannt, beginnt wie die vorherige Anstrengung und gibt der KI einen Ausgangspunkt, wie z. B. eine aktive Stelle oder ein anderes Schlüsselmerkmal eines gewünschten Proteins. Ähnlich wie die Autovervollständigungsfunktion eines Textverarbeitungsprogramms versucht, ein Wort zu vervollständigen, nachdem Sie ein paar Zeichen getippt haben, greift die KI dann auf ihr Verständnis davon zurück, wie sich Proteine ​​​​falten, um zusätzliche Teile des Proteins um das zentrale Merkmal herum auszufüllen.

Der zweite Ansatz, bekannt als eingeschränkte Halluzination, ist weiter offen. Es gibt der Software ein Ziel für ein Protein vor, beispielsweise die Bindung an ein Metall. Das Programm generiert dann ein virtuelles Protein, das aus einer zufälligen Sequenz von Aminosäuren besteht, und mutiert die Sequenz immer wieder, wobei es die Auswirkungen jeder Änderung auf die wahrscheinliche Form und damit Funktion des Proteins bewertet. Die KI behält Teile, die sie für effektiv hält, und mutiert den Rest, wobei sie sich stetig zum Ziel entwickelt.

In beiden Fällen können die endgültig vorhergesagten Proteine ​​dann im Labor hergestellt und getestet werden. Und beide Strategien funktionierten. Baker und seine Kollegen stellten neuartige Proteine ​​her, die in der Lage sind, an Rezeptoren auf Krebszellen zu binden, Metalle in Lösung zu greifen und Kohlendioxid zu binden, um es möglicherweise aus der Atmosphäre zu ziehen. Um schließlich potenzielle RSV-Impfstoffe zu identifizieren, halluzinierte die KI des Teams 37 Proteine, die darauf abzielten, dem Immunsystem einen Schlüsselteil des Virus, die so genannte F-Proteinstelle V, zu präsentieren. Es wurde festgestellt, dass drei der 37 an einen bekannten RSV-neutralisierenden Antikörper binden, was auf ihre wahrscheinliche Wirksamkeit hinweist.

Die Ergebnisse sind nicht immer perfekt. In mehreren Fällen entsprach die Aktivität der neuen Proteine, etwa derjenigen, die Metalle binden sollen, zunächst nicht der natürlichen Version, bemerkt Joe Watson, ein Postdoc in Bakers Labor. Aber indem sie sich verschiedene Proteine ​​ausdenkt, kommt die Software auf Strukturen, die bisher in der Natur nicht gesehen wurden. Forscher können diese dann als Ausgangspunkte für andere bewährte Techniken zur Entwicklung verbesserter Proteine ​​im Labor verwenden, sagt Watson. „Das gibt uns viele neue Ansatzpunkte.“